Novoszibirszk létezése szorosan összefügg a Transzszibériai vasútvonalépítésével. A vasútvonal Obot keresztező hídját építő munkástelep gyors növekedésnek indult. A települést II. Miklós cár koronázását követően keresztelték el Novonyikolajevszknek, és 1925-ig ezt a nevet viselte. Az első pillanattól kezdve harcolt várossá nyilvánításáért és ezt meglepően rövid idő, alig 10 év alatt el is érte. 1903-ban kapta meg a városi jogokat.

A város 1917-ig elsősorban kereskedelmi központ, volt jelentős könnyűiparral.

Az 1917-es októberi oroszországi forradalmat követően Novonyikolajevszk abolsevik hatalom központjává válik. 1925-ben a szovjethatalom Szibériaközigazgatási központjává tette a várost és átnevezte Novoszibirszknek. Ekkor kezdődött a város tudományos életének kialakítása. Ebben az évben alakult meg Novoszibirszkben a Szibéria tanulmányozását célzó tudományos társaság. Az 1930-as években közel egy tucat tudományos intézet volt már a városban. A novoszibirszki nehézipar is ekkor jött létre, legnevezetesebb vállalata az 1931-ben alapított Valerij Cskalovról elnevezett tervezőintézet és repülőgépgyár.

A többi szibériai és közép-ázsiai városhoz hasonlóan Novoszibirszk fejlődésében is a második világháborúban ide evakuált nehézipari üzemek jelentették a nagy áttörést. 1941-ben Novoszibirszkbe 50 üzemet evakuáltak a Szovjetunió európai területéről. Nagyon jelentős volt a város hadi termelése. Jellemző adat, hogy a háborús években Novoszibirszk 15 797 repülőgépet adott a frontnak.

1957. május 17-én alapították meg a Szovjetunió Tudományos Akadémiájánakszibériai részlegét. A gyakorlatilag önálló város az Akegyemgorodok nevet kapta. (Новосибирский Академгородок)

1959 a Novoszibirszki Állami Egyetem alapításának dátuma.