1723 tavaszán I. (Nagy) Péter cár rendelete értelmében az Iszety partján kezdték el Oroszország legnagyobb vasfeldolgozó üzemének építését. A település születésnapjának 1723. november 28-át tekintik, amikor az első vasfeldolgozó üzem megkezdte munkáját. A települést ekkor nevezték el Jekatyerinburgnak I. Katalin cárnő tiszteletére.

A vasfeldolgozó üzemnek otthont adó erődítmény, korának legfejlettebb európai hadi építészeti szabályai szerint épült. A város európai jellege nemcsak -burgelnevezésében, hanem terveiben is megnyilvánult. A város az uráli iparvidék bölcsője. 1725-ben itt alapították a Jekatyerinburgi Pénzverő Üzemet. Itt készültek Oroszország pénzérméi egészen az Októberi forradalomig.

Az Októberi forradalmat követően II. Miklós cárt és családját Jeketyerinburgban tartóztatták le a bolsevikok és itt is végezték ki. Egy legenda szerint a kivégzőosztag egyik tagja Nagy Imre volt.[1][2]

1924-ben a város felvette a Szverdlovszk nevet, Jakov Mihajlovics Szverdlov tiszteletére, aki 1917-ben jelentős szerepet játszott a bolsevik mozgalomban. 1991-ben a városi duma képviselői visszaállították eredeti nevét.

A város részben hadiipari központ, ezért a szovjet időkben nem látogatható, zárt város volt. 1979-ben 68 helyi lakos halt megtüdő-eredetű lépfene-fertőzésben, mert elromlott egy katonai termelőüzem levegőszűrő berendezése. Nyugati szakértők ekkor értették meg, hogy a városban nagy léptékű biofegyver (anthrax) termelő üzem működik, a Szovjetunió tehát megszegi az általa is ratifikált Biológiai- és toxinfegyver-tilalmi egyezményt (BTWC).